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Semagacestat (LY450139)
僅限科研使用
Semagacestat (LY450139)
中文名稱：司馬西特
Semagacestat (LY450139)是一種γ-分泌酶抑制劑，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分別為10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信號通路，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中IC50為14.1 nM。Phase 3。
Semagacestat (LY450139) Chemical Structure
CAS: 425386-60-3
產(chǎn)品質(zhì)控
批次：
純度：
99.96%
99.96
Semagacestat (LY450139)相關(guān)產(chǎn)品
| 相關(guān)靶點(diǎn) | gamma-secretase | 點(diǎn)擊展開 |
|---|---|---|
| 相關(guān)產(chǎn)品 | DAPT RO4929097 (RG-4733) DBZ (Dibenzazepine) LY411575 Avagacestat (BMS-708163) MK-0752 Nirogacestat (PF-03084014) MDL-28170 L-685,458 | 點(diǎn)擊展開 |
| 相關(guān)化合物庫 | FDA藥物庫 天然產(chǎn)物庫 已知活性藥物庫-I 蛋白酶抑制劑庫 泛素化化合物庫 | 點(diǎn)擊展開 |
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示例
| 細(xì)胞系 | 實(shí)驗(yàn)類型 | 給藥濃度 | 孵育時(shí)間 | 活性描述 | 文獻(xiàn)信息(PMID) |
|---|---|---|---|---|---|
| CHO cells | Function assay | Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM | |||
| human SH-SY5Y cells | Function assay | Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM | |||
| African green monkey CV1 cells | Function assay | Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM | |||
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生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Semagacestat (LY450139)是一種γ-分泌酶抑制劑，作用于Aβ42，Aβ40和Aβ38，IC50分別為10.9 nM，12.1 nM和12.0 nM，也抑制Notch信號通路，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中IC50為14.1 nM。Phase 3。 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 特性 | Semagacestat是有記載的最好的γ-分泌酶抑制劑，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 | ||||||||
| 靶點(diǎn) |
|
| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | Semagacestat 降低穩(wěn)定過量表達(dá)人類野生型的H4人類膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培養(yǎng)基中, IC50 分別為 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不會影響細(xì)胞活性。Semagacestat 也提高細(xì)胞溶解物中的β-CTF，ECmax 為16.0 nM, 且最高濃度時(shí)這種上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信號 ,IC50為14.1 nM。[1] Semagacestat降低表達(dá)內(nèi)源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培養(yǎng)基中，這種作用存在濃度依賴性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，與野生型鼠的神經(jīng)元數(shù)據(jù)一致。[2] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶實(shí)驗(yàn) | 細(xì)胞APP處理實(shí)驗(yàn)和 Notch信號實(shí)驗(yàn) | |||
| 用不同濃度Semagacestat 處理穩(wěn)定過量表達(dá)人類野生型APP695H4 的人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞24 小時(shí)。使用分離的ELISA 試劑盒測定 培養(yǎng)基中Aβ42, Aβ40, 和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)組成型活性形式的表達(dá)載體 ,編碼人類 Notch1編碼區(qū)(NM_017617)的1-60堿基和5193-6657堿基, 用于構(gòu)建具有從鼠到人修飾序列的pcDNA3.1載體。使用Cignal RBP-Jk 受體實(shí)驗(yàn)試劑盒測定Notch 信號活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是轉(zhuǎn)錄因子，使用Notch細(xì)胞內(nèi)域，通過γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4細(xì)胞使H4細(xì)胞暫時(shí)轉(zhuǎn)染人類NotchΔE表達(dá)載體和RBP-Jk-敏感的熒光素,然后用不同濃度Semagacestat處理16小時(shí)。基于熒光素酶活性，在細(xì)胞溶解物中，使用雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)測定Notch信號。 | ||||
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | 細(xì)胞系 | 小鼠皮層神經(jīng)元和小腦顆粒細(xì)胞 | ||
| 濃度 | 溶于DMSO,終濃度為10 μM 左右 | |||
| 孵育時(shí)間 | 24小時(shí) | |||
| 方法 | 用Semagacestat處理細(xì)胞24小時(shí)。為了測定細(xì)胞活力，和0.5 mg/mL MTT溫育60分鐘，通過測定降低MTT的能力而測量細(xì)胞活力百分?jǐn)?shù)。為了測定sAPP種類, 溶解細(xì)胞，然后通過Western Blotting進(jìn)行分析。 | |||
| 體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
| 體內(nèi)研究活性 | Semagacestat 按1 mg/kg劑量口服給藥5.5月大的APP轉(zhuǎn)基因Tg2576小鼠，明顯改善記憶障礙，8天亞慢性劑量給藥后，則消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg劑量分別作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40則分別降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg劑量處理提高β-CTF,這種作用存在劑量依賴性，不會抑制其他腦部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze損害試驗(yàn)中野生型鼠的正常認(rèn)知，以及3個(gè)月大的Tg2576小鼠不能修復(fù)認(rèn)知缺陷。[1] | |
|---|---|---|
| 動物實(shí)驗(yàn) | Animal Models | 表達(dá)人類Swedish(K670N/M671L)突變的APP695雌性Tg2576鼠 |
| Dosages | ~30 mg/kg | |
| Administration | 口服處理，每天一次 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01035138 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
December 2009 | Phase 3 |
| NCT00762411 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
September 2008 | Phase 3 |
| NCT00594568 | Completed | Alzheimer''s Disease |
Eli Lilly and Company |
March 2008 | Phase 3 |
| NCT00765115 | Completed | Alzheimer Disease |
Eli Lilly and Company |
July 2006 | Phase 1 |
|
化學(xué)信息&溶解度
| 分子量 | 361.44 | 分子式 | C19H27N3O4 |
| CAS號 | 425386-60-3 | SDF | Download Semagacestat (LY450139) SDF |
| Smiles | CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O | ||
| 儲存條件(自收到貨起) | |||
|
體外溶解度 |
DMSO : 73 mg/mL ( (201.96 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO) Ethanol : 41 mg/mL (113.43 mM) Water : Insoluble |
摩爾濃度計(jì)算器 |
|
體內(nèi)溶解配方 現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動物體內(nèi)配方計(jì)算器 | |||||
實(shí)驗(yàn)計(jì)算
摩爾濃度計(jì)算器
動物體內(nèi)配方計(jì)算器（澄清溶液）
第一步：請輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計(jì)算結(jié)果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
技術(shù)支持
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