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Zibotentan (ZD4054)
Zibotentan (ZD4054)是一種特異性的Endothelin (ET)A拮抗劑，IC50為21 nM，對ETB沒有抑制活性。Phase 3。
Zibotentan (ZD4054) Chemical Structure
CAS: 186497-07-4
產(chǎn)品質控
Zibotentan (ZD4054)相關產(chǎn)品
| 相關靶點 | ET-A ET-B | 點擊展開 |
|---|---|---|
| 相關產(chǎn)品 | BQ-123 Sparsentan (PS-433540, RE-021) | 點擊展開 |
| 相關化合物庫 | FDA藥物庫 天然產(chǎn)物庫 已知活性藥物庫-I GPCR小分子化合物庫 | 點擊展開 |
相關信號通路圖
生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Zibotentan (ZD4054)是一種特異性的Endothelin (ET)A拮抗劑，IC50為21 nM，對ETB沒有抑制活性。Phase 3。 | ||
|---|---|---|---|
| 靶點 |
|
| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | 在人和大鼠平滑肌細胞中，Zibotentan特異性抑制ETA介導的抗凋亡作用，但是對ETB介導的促凋亡作用沒有影響，Zibotentan以高親和力結合于內皮素A受體(ETA)，Ki為13 nM，而對內皮素B受體(ETB)沒有親和力，IC50>10 μM。[1]在分泌ET-1，并表達ETA 與 ETB mRNA的卵巢癌細胞系HEY和OVCA 433中，1 μM Zibotentan處理抑制ET-1誘導的促有絲分裂活性。[2] ZD4054 (1 μM)抑制HEY和OVCA 433細胞中ET-1誘導的EGFR反式激活。HEY和OVCA 433細胞中，通過增強E-鈣粘蛋白的表達和啟動子活性，并抑制血管內皮生長因子(VEGF)分泌與侵襲，Zibotentan (1 μM)逆轉ET-1介導的上皮-間質轉化(EMT)。[3] Zibotentan也能有效抑制SKOV-3和A-2780細胞中基礎和ET-1誘導的細胞增殖，這與AKT和p42/44MAPK磷酸化的抑制相關，也與通過bcl-2的抑制和caspase-3與聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白質的激活，導致細胞凋亡增加相關。[4] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶實驗 | 受體結合試驗 | |||
| Zibotentan (不同濃度)對125碘-ET-1與克隆人ETA的結合的抑制使用放射性配體結合技術評估。人重組ETA在小鼠紅白血病細胞中表達，制備細胞膜用于競爭性結合研究，使用125碘-ET-1作為放射性配體。培育在Zibotentan存在下重復3份進行，100 pM 至100 μM處于半對數(shù)增量，ET-1結合的抑制表示為具有95%置信區(qū)間(CI)的幾何平均數(shù)pIC50值(抑制50%結合的濃度)。在進一步受體結合篩選中，利用在三個獨立研究中測定的更多數(shù)量的濃度-響應曲線，使用Cheng和Prusoff方程確定平衡解離常數(shù)(Ki)，評估Zibotentan對克隆人ETA的親和力。 | ||||
| 細胞實驗 | 細胞系 | HEY 和 OVCA 433 | ||
| 濃度 | 溶于DMSO，終濃度為1 μM | |||
| 孵育時間 | 48小時 | |||
| 方法 | 將細胞在無血清的DMEM中血清饑餓培養(yǎng)24小時，然后暴露于Zibotentan 下48小時。處理后，將細胞裂解，回收上清液，分析組氨酸相關的DNA片段，在405 nm下使用酶標儀讀取數(shù)據(jù)。收集漂浮和貼壁的細胞，檢測早期細胞的凋亡。細胞通過FITC偶聯(lián)的膜聯(lián)蛋白V和碘化丙啶使用Vybrant細胞凋亡試劑盒雙重著色，并通過流式細胞分析法立即分析。 | |||
| 體內研究(In Vivo) | ||
| 體內研究活性 | Zibotentan(10 mg/kg/day)給藥21天有效抑制小鼠體內69%的HEY卵巢癌異種移植物的生長，而沒有相關毒性，這與37% Ki-67表達和62%腫瘤誘導的血管形成被抑制表明的細胞增殖被阻斷相關。同樣地，Zibotentan治療顯著抑制基質金屬蛋白酶-2 (MMP-2)和VEGF的表達，以及p42/44 MAPK與EGFR的活化，并有效增強E-鈣粘蛋白的表達。[3] | |
|---|---|---|
| 動物實驗 | Animal Models | 負荷已生長的HEY人卵巢癌異種移植物的雌性無胸腺(nu+/nu+)小鼠 |
| Dosages | 10 mg/kg/day | |
| Administration | 腹腔注射 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01119118 | Terminated | Prostate Cancer |
University of Wisconsin Madison|AstraZeneca |
April 2010 | Phase 2 |
| NCT01000948 | Terminated | Prostate Cancer|Metastasis |
Aarhus University Hospital|Rigshospitalet Denmark |
October 2009 | Phase 2 |
| NCT00997945 | Completed | Advanced Solid Malignancies |
AstraZeneca |
October 2009 | Phase 1 |
| NCT00713791 | Completed | Healthy |
AstraZeneca |
June 2008 | Phase 1 |
|
化學信息&溶解度
| 分子量 | 424.43 | 分子式 | C19H16N6O4S |
| CAS號 | 186497-07-4 | SDF | Download Zibotentan (ZD4054) SDF |
| Smiles | CC1=CN=C(C(=N1)OC)NS(=O)(=O)C2=C(N=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)C4=NN=CO4 | ||
| 儲存條件(自收到貨起) | |||
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體外溶解度 |
DMSO : 24 mg/mL ( (56.54 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO) Water : Insoluble Ethanol : Insoluble |
摩爾濃度計算器 |
|
體內溶解配方 現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動物體內配方計算器 | |||||
實驗計算
動物體內配方計算器（澄清溶液）
第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請輸入動物體內配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計算結果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；
體內配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
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