Istradefylline

Istradefylline作用于A2AR的親和力比作用于作用于A1受體高70倍，K_i分別為2.2 nM 和150 nM。^[1] Istradefylline處理原發(fā)性大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞，廢除bFGF誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)，這種作用存在濃度依賴性。^[5] Istradefylline作用于人類A1受體,A2A 受體,和A3受體的結(jié)合親和力(K_i)分別為>287 nM, 9.12 nM, 和>681 nM, 作用于大鼠A1受體和A2A受體的結(jié)合親和力(K_i)分別為50.9 nM 和 1.57 nM,而作用于小鼠A1受體和A2A受體的結(jié)合親和力分別為105.02 nM 和 1.87 nM。^[6]

Istradefylline可逆轉(zhuǎn)CGS21680誘導(dǎo)的和Reserpine誘導(dǎo)的全身僵硬癥，ED50分別為0.05 mg/kg 和 0.26 mg/kg。與其他腺苷受體拮抗劑和多巴胺受體興奮劑藥物相比，Istradefylline作用于這些模型效果高10倍。 Istradefylline 和LevoDOPA (50 mg/kg) 聯(lián)用作用于Haloperidol誘導(dǎo)的和Reserpine誘導(dǎo)的全身僵硬癥，具有顯著效果。^[2]Istradefylline 按 10 mg/kg劑量口服處理給藥 MPTP處理的普通絨猴，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，與對(duì)照組相比提高2倍，且改善運(yùn)動(dòng)性殘疾。Istradefylline (10 mg/kg,在SKF80723/Quinpirole/LevoDOPA處理前90分鐘口服處理)和SKF80723(1 mg/kg,腹腔注射), Quinpirole (0.06 mg/kg 腹腔注射), 或LevoDOPA(2.5 mg/kg 口服處理)聯(lián)用，顯著增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力，且改善運(yùn)動(dòng)性殘疾而非運(yùn)動(dòng)障礙。^[3]Istradefylline 作用于MPTP小鼠模型，顯著 減輕各種情況下的紋狀體多巴胺耗竭。MPTP 單獨(dú)處理后，Istradefylline 按3.3 mg/kg劑量腹腔注射預(yù)處理，減輕部分多巴胺，一周后測(cè)定紋狀體中DOPAC耗盡量。^[1] Istradefylline 口服處理，可防止大鼠中6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的損失，且可防止小鼠紋狀體中多巴胺神經(jīng)末梢的功能喪失，及隨后MPTP引起的神經(jīng)膠質(zhì)增生。^[4]Istradefylline 緩慢處理多巴胺耗盡的大鼠，不會(huì)改善逆轉(zhuǎn)虧損。^[7]Istradefylline 或Tropicamide與Pimozide聯(lián)用顯著降低Pimozide誘導(dǎo)的顫抖的下巴運(yùn)動(dòng)。Istradefylline按行為有效劑量處理，降低腹外側(cè)紋狀體中Pimozide誘導(dǎo)增加的c-Fos表達(dá)，而實(shí)際上在Pimozide處理的大鼠中，c-Fos 表達(dá)是提高的。^[8]