Fenebrutinib (GDC-0853)

用1 μM GDC-0853在廣譜性人源激酶庫(kù)中進(jìn)行生化篩選發(fā)現(xiàn)，在286種脫靶激酶中，GDC-0853僅對(duì)其中3種具有抑制作用，而且GDC-0853對(duì)BTK的選擇性/效力遠(yuǎn)大于對(duì)這三種激酶的選擇性（Bmx，F(xiàn)gr，Src）。GDC-0853可抑制B細(xì)胞BCR信號(hào)和單核細(xì)胞FcγR信號(hào)。GDC-0853與BTK結(jié)合的平均停留時(shí)間為18.3 ± 2.8小時(shí)。GDC-0853可抑制細(xì)胞中WT BTK和C481S突變體的自身磷酸化^[1]。在體外，用GDC-0853處理慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞，然后予以BCR信號(hào)刺激，GDC-0853處理可降低BTK磷酸化水平、減弱下游靶標(biāo)如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依賴于NF-κB的轉(zhuǎn)錄、減少其激活并阻止細(xì)胞遷移。在細(xì)胞內(nèi)，GDC-0853對(duì)EGFR和ITK沒(méi)有抑制作用，也不影響T細(xì)胞受體的激活^[3]。

用1 μM BTK抑制劑處理細(xì)胞，然后通過(guò)流式分析檢測(cè)細(xì)胞活性。

在大鼠中，通過(guò)腹腔注射給予其0.2 mg/kg或通過(guò)口服給予1 mg/kg GDC-0853，檢測(cè)其藥代動(dòng)力學(xué)特征：GDC-0853具有適度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容積（Vd）為5.42 L/kg，半衰期 (t_1/2) 為2.2小時(shí)。GDC-0853在狗中也同樣具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征：半衰期為3.8小時(shí)，Cl_p=10.9 mL/min/kg，V_d 2.96 L/kg，口服生物利用度高，這使得GDC-0853在狗體內(nèi)進(jìn)行的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在動(dòng)物模型中治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他B細(xì)胞或骨髓細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病。在人體單次上升劑量給藥實(shí)驗(yàn)(0.5 mg-600 mg)和多次上升劑量給藥實(shí)驗(yàn)(250 mg BID-500 mg QD)中（給藥時(shí)間14天），GDC-0853耐受良好，無(wú)嚴(yán)重副作用和劑量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有線性、劑量比例藥代動(dòng)力學(xué)特征^[1]。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他結(jié)構(gòu)多樣的BTK抑制劑的給藥（7天或更長(zhǎng)時(shí)間）會(huì)導(dǎo)致胰腺病變，發(fā)生多灶性胰島中心出血、炎癥、纖維化和含色素巨噬細(xì)胞，鄰近小葉外分泌腺泡細(xì)胞萎縮、退化和炎癥反應(yīng)，而類似反應(yīng)沒(méi)有在小鼠或狗中發(fā)現(xiàn)（即使將濃度提升），該反應(yīng)是SD大鼠物種特異的。^[2]。