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Asciminib (ABL001)
Asciminib (ABL001)是一種有效的、選擇性的ABL1變構(gòu)抑制劑，Kd值為0.5-0.8?nM，與ABL1的十四酰口袋結(jié)合。
Asciminib (ABL001) Chemical Structure
CAS: 1492952-76-7
產(chǎn)品質(zhì)控
批次：
純度：
99.88%
99.88
Asciminib (ABL001)相關(guān)產(chǎn)品
| 相關(guān)靶點(diǎn) | Abl c-Abl v-Abl | 點(diǎn)擊展開 |
|---|---|---|
| 相關(guān)產(chǎn)品 | Degrasyn (WP1130) Bafetinib GNF-5 Rebastinib (DCC-2036) GNF-2 Olverembatinib (GZD824) dimesylate Berbamine PD173955 GNF-7 Radotinib | 點(diǎn)擊展開 |
| 相關(guān)化合物庫 | 酪氨酸激酶抑制劑分子庫 PI3K/Akt 抑制劑庫 血管生成相關(guān)化合物庫 HIF-1信號通路化合物庫 FDA抗癌藥物庫 | 點(diǎn)擊展開 |
相關(guān)信號通路圖
生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Asciminib (ABL001)是一種有效的、選擇性的ABL1變構(gòu)抑制劑，Kd值為0.5-0.8?nM，與ABL1的十四酰口袋結(jié)合。 | ||
|---|---|---|---|
| 靶點(diǎn) |
|
| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對多數(shù)突變型都具有活性，如T315I[1]。ABL001與ABL1的調(diào)節(jié)位點(diǎn)的結(jié)合，在野生型ABL中，這一位點(diǎn)通常是被一個肉豆蔻酰基團(tuán)所占據(jù)。ABL001通過不同于其他靶向催化位點(diǎn)的抑制劑機(jī)理抑制了ABL激酶活性[2]。它與BCR-ABL激酶區(qū)域的口袋結(jié)合，正常狀態(tài)下，這一區(qū)域?yàn)锳BL1的十八烷基化N端所占，一旦與BCR結(jié)合，作用于ABL1自我調(diào)節(jié)功能的十八烷基化N端丟失。ABL001通過結(jié)合這一空白位點(diǎn)，模擬了十八烷基化N端的作用，從而恢復(fù)了激酶活性的負(fù)向調(diào)控功能。濃度為1-10 nM的ABL001可選擇性地抑制CML和Ph+ ALL細(xì)胞的生長；而即使在濃度高達(dá)1000倍以上時，BCR-ABL-陰性細(xì)胞不受ABL001的影響[1]。ABL001與ABL的肉豆蔻酰口袋結(jié)合的離解常數(shù)Kd為0.5-0.8 nM，誘導(dǎo)失活的C端螺旋構(gòu)象。ABL001對所檢測的60多種激酶沒有活性，其中包括SRC；同時對G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體也沒有活性。因此ABL001具有高選擇性[3]。 |
|||
|---|---|---|---|---|
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | 細(xì)胞系 | KCL-22細(xì)胞 | ||
| 濃度 | 0-250 nM | |||
| 孵育時間 | 1?h | |||
| 方法 | 將細(xì)胞處理以不同濃度范圍的ABL001, 處理1小時。收集細(xì)胞，獲取蛋白溶解產(chǎn)物，進(jìn)行WB分析。 |
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| 體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
| 體內(nèi)研究活性 | 在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗腫瘤活性，能夠引起完全的腫瘤消退，并與pSTAT5抑制效果呈濃度依賴性關(guān)系[1]。ABL001具有中等的口服吸收度、體內(nèi)體積分布和半衰期。它作為單藥進(jìn)行給藥時，能夠誘導(dǎo)臨床的抗腫瘤活性，在既往多次化療的CML（慢性髓細(xì)胞性白血病）患者中耐受良好。至于其藥代動力學(xué)、藥效學(xué)，在小鼠、大鼠和狗中單次靜脈注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血漿清除率（CL）分別為12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，單次靜脈注射1 mg/kg ABL001，T1/2term分別為1.1和3.7小時。在大鼠中，單次靜脈注射2 mg/kg，T1/2term為2.7小時。對小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分別為35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度為111%[3]。 |
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|---|---|---|
| 動物實(shí)驗(yàn) | Animal Models | 皮下注射KCL-22細(xì)胞的CML移植瘤模型(無胸腺裸鼠, 6-8周齡) |
| Dosages | 7.5, 15和30?mg/kg | |
| Administration | p.o 或 i.v | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT06409936 | Not yet recruiting | CML Chronic Phase|Chronic Myeloid Leukemia Chronic Phase|Chronic Myeloid Leukemia BCR/ABL-Positive|Chronic Myeloid Leukemia |
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell''Adulto|Fundacion Espanola para la Curacion de la Leucemia Mieloide Cronica |
September 2024 | Phase 2 |
| NCT06092879 | Recruiting | Chronic Myeloid Leukemia |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
March 6 2024 | -- |
| NCT06211153 | Completed | Chronic Myeloid Leukemia With T315I Mutation |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
December 31 2021 | -- |
| NCT04795427 | Active not recruiting | Leukemia Chronic Myelogenous |
Novartis Pharmaceuticals|Novartis |
December 6 2021 | Phase 2 |
| NCT04492033 | Active not recruiting | P1b: Advanced Solid Tumors|P2: Biliary Tract Cancer |
Handok Inc.|Compass Therapeutics|ABL Bio Inc. |
June 22 2020 | Phase 1|Phase 2 |
|
化學(xué)信息&溶解度
| 分子量 | 449.84 | 分子式 | C20H18ClF2N5O3 |
| CAS號 | 1492952-76-7 | SDF | -- |
| Smiles | C1CN(CC1O)C2=C(C=C(C=N2)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)Cl)C4=CC=NN4 | ||
| 儲存條件(自收到貨起) | |||
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體外溶解度 |
DMSO : 89 mg/mL ( (197.84 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO) Ethanol : 89 mg/mL (197.84 mM) Water : Insoluble |
摩爾濃度計算器 |
|
體內(nèi)溶解配方 現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動物體內(nèi)配方計算器 | |||||
實(shí)驗(yàn)計算
動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）
第一步：請輸入基本實(shí)驗(yàn)信息（考慮到實(shí)驗(yàn)過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計算結(jié)果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進(jìn)行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
技術(shù)支持
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