PHA-767491 HCl

別名: CAY10572, NMS 1116354

目錄號：S2742 Purity: 99.96%

PHA-767491 (CAY10572, NMS 1116354) HCl是一種有效的，ATP競爭性的，雙重Cdc7/CDK9抑制劑，無細胞試驗中IC50分別為10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β選擇性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5選擇性高50倍，比作用于PLK1和CHK2選擇性高100倍。

PHA-767491 HCl Chemical Structure

CAS: 942425-68-5

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相關化合物庫	激酶抑制劑庫 PI3K/Akt 抑制劑庫 MAPK抑制劑庫 DNA損傷/ DNA修復化合物庫細胞周期化合物庫	點擊展開

細胞實驗數據示例

細胞系	實驗類型	給藥濃度	孵育時間	活性描述
human HeLa cells	Function assay	5 μM	24 h	Induction of apoptosis in human HeLa cells assessed as appearance of PARP at 5 uM after 24 hrs
NHDF	Function assay	5 μM	16 h	Induction of cell cycle arrest in thymidine deficient NHDF assessed as DNA synthesis in S-phase at 5 uM after 16hrs FACS analysis in presence of serum
human SF268 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against p53 deficient human SF268 cells after 72 hrs, IC50=0.86 μM
human HCT116 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HCT116 cells expressing p53 gene after 72 hrs by proliferative assay, IC50=0.97 μM
human HCT16 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HCT16 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1 μM
human SW403 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human SW403 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1 μM
human A2780 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human A2780 cells expressing p53 gene after 72 hrs by proliferative assay, IC50=1.07 μM
human SW48 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human SW48 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.2 μM
human MCF7 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human MCF7 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.3 μM
human U2OS cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human U2OS cells expressing p53 gene after 72 hrs by proliferative assay, IC50=1.49 μM
human COLO205 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human COLO205 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.5 μM
human OVCAR8 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against p53 deficient human OVCAR8 cells after 72 hrs by proliferative assay, IC50=1.56 μM
human L363 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human L363 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.6 μM
human NHDF cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human NHDF cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.6 μM
human NCI-H929 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human NCI-H929 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=1.8 μM
human SF539 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human SF539 cells expressing p53 gene after 72 hrs by proliferative assay, IC50=2.34 μM
human SW480 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against p53 deficient human SW480 cells after 72 hrs by proliferative assay, IC50=2.67 μM
human Jurkat cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against p53 deficient human Jurkat cells after 72 hrs by proliferative assay, IC50=3.2 μM
human HCT15 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HCT15 cells expressing p53 gene after 72 hrs by proliferative assay, IC50=3.81 μM
human OPM2 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human OPM2 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=4.5 μM
human HT-29 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against human HT-29 cells after 72 hrs by luciferase based assay, IC50=5 μM
human K562 cells	Proliferation assay		72 h	Antiproliferative activity against p53 deficient human K562 cells after 72 hrs, IC50=5.87 μM
human NCI60 cells	Proliferation assay			Antiproliferative activity against human NCI60 cells, IC50=3.1 μM
U937 cells	Function assay			Inhibition of TNFalpha production in U937 cells, IC50=19 μM
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生物活性

產品描述

特性

PHA-767491是第一個通過控制 DNA 復制起始而不是延伸階段而影響機制的抑制劑。

靶點

Cdc7 ^[1] (Cell-free assay)	CDK9 ^[1] (Cell-free assay)	GSK-3β ^[1] (Cell-free assay)	CDK2 ^[1] (Cell-free assay)	CDK1 ^[1] (Cell-free assay)	點擊更多
10 nM	34 nM	220 nM	240 nM	250 nM	點擊更多

體外研究(In Vitro)
體外研究活性	PHA-767491 20倍選擇性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍選擇性作用于MK2和Cdk5，100倍選擇性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多種人類細胞系增殖，IC50為從作用于SF-268 細胞的0.86 μM 到作用于K562細胞的5.87 μM, 且按p53非依賴方式幾乎顯著誘導所有細胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分細胞系。不同于現在的DNA合成抑制劑，5 μM PHA-767491 阻斷 DNA 復制開始而不是復制叉的進展，歸因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化受特定抑制。^[1] 3 μM PHA-767491 處理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 細胞，顯著降低上調的Mcl-1水平，可能因為 Cdk9受抑制, 導致對ABT-737的敏感性恢復。^[2] 1 μM PHA-767491作用于靜態(tài)慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞，可觀察到直接線粒體依賴性的促凋亡效果，EC50為0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 處理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL細胞，通過抑制Cdc7而不是觸發(fā)細胞死亡而廢除DNA合成。^[3]
激酶實驗	體外激酶實驗
激酶實驗	使用強陰離子交換實驗測定PHA-767491 (IC50)抑制Cdc7 和 Cdk9的情況。對于每種酶，初步確定ATP的絕對K_m值和特定底物，然后在最佳 ATP/³³Pγ-ATP 混合物(2K_m) 和底物 (5K_m) 濃度進行每組實驗。在含 50 mM Hepes pH 7.9, 15 mM MgCl₂,2 mM β-甘油磷酸, 0.2 mg/mL BSA, 1 mM DTT, 3 μM Na₃VO₄,2K_mATP/³³Pγ-ATP 混合物, 5K_m Mcm2 (aa 10-294), 37 nM 重組Cdc7/Dbf4，和濃度不斷增高PHA-767491的buffer中進行 Cdc7激酶實驗，終體積為 30 μL, 在 25^oC下溫育1小時。使用 50 nM 重組 Cdk9/cyclin T 在 50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 3 μM Na₃VO₄, 2K_m ATP/³³Pγ-ATP 混合物, 5K_m RNA聚合酶CDT 肽，和濃度不斷增高PHA-767491的buffer中進行Cdk9激酶反應，終體積為30 μL,在 25^oC下溫育1小時。溫育后，加入150 μL 樹脂/甲酸鹽 (pH 3.0)，終止反應，捕獲未反應的³³Pγ-ATP, 使其與溶液中磷酸化禮物分離。1小時后，50 μL上清液轉移到Optiplate 96 孔板上。加入 150 μL Microscint 40后，在TopCount上計算放射性。
細胞實驗	細胞系	HeLa, MCF7, HCT-116, U2OS, A2780, K562, SF-539, SF-268, Ovcar8, SW480, COLO205, HCT-15, Jurkat, PC3, 和 NHDF
	濃度	溶于DMSO,終濃度為~ 20 μM
	孵育時間	24 或72 小時
	方法	使用 PHA-767491處理細胞24 或 72小時。裂解細胞，使用耐高溫螢火蟲熒光素酶實驗測定孔中ATP含量，用來衡量存活細胞數。通過含特定促發(fā)光底物的熒光素酶實驗，測量 caspase-3 和 caspase-7的活化，衡量實驗組和對照組的比率。通過流式細胞儀測量DNA復制，衡量核苷酸類似物BrdU滲透進DNA的量。
實驗圖片	檢測方法	檢測指標	實驗圖片	PMID
實驗圖片	Western blot	RNA Pol II / p-RNA Pol II / Caspase-3 / PARP / Mcl-1 / XIAP / Bcl-xL / Bcl-2 / NOXA p-MCM2 / CDC7		24202326

體內研究(In Vivo)
體內研究活性	PHA-767491 每天處理兩次，持續(xù)5天，顯著抑制HL60移植瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，按20 mg/kg 和30 mg/kg劑量處理，TGI分別為50% 和92%,這種效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA誘導的乳腺癌中也很顯著, 與Cdc7受抑制相關，隨后降低Mcm2在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化。^[1]
動物實驗	Animal Models	皮下移植 HL60細胞的雌性SCID小鼠,皮下移植 HCT116細胞,A2780 或Mx-1細胞的雄性Hsd，無胸腺nu-nu 小鼠,和攜帶DMBA誘導的乳腺癌的雌性Sprague-Dawley大鼠
	Dosages	~50 mg/kg
	Administration	靜脈注射或口服處理，每天兩次。

參考文獻
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18469809/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20197552/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21768328/

參考文獻

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18469809/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20197552/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21768328/

化學信息&溶解度

分子量	249.7	分子式	C₁₂H₁₁N₃O.HCl
CAS號	942425-68-5	SDF	Download PHA-767491 HCl SDF
Smiles	C1CNC(=O)C2=C1NC(=C2)C3=CC=NC=C3.Cl
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復凍融！	1年-80°C溶于溶劑
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復凍融！	1個月-20°C溶于溶劑

體外溶解度
批次：

DMSO : 24 mg/mL ( (96.11 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 43 mg/mL ( (172.2 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩爾濃度計算器

體內溶解配方批次：現配現用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑				動物體內配方計算器
均勻懸濁液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液為例，取 5 mg該產品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均勻，即可得工作液濃度為 5 mg/ml的均勻懸濁液。
均勻懸濁液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液為例，取 5 mg該產品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均勻，即可得工作液濃度為 5 mg/ml的均勻懸濁液。
澄清溶液	5%DMSO 1 30%PEG300 2 2%Tween80 3 63%ddH2O 該配方已經過Selleck實驗室實測。如果上述溶解方案不能滿足您的需求，可聯系Selleck銷售提供定制化測試。	1.000mg/ml (4.00mM)	以 1 mL 工作液為例，取50μL20mg/ml的澄清DMSO儲備液加到300μL PEG300中，混合均勻使其澄清；向上述體系中加入20μLTween80，混合均勻使其澄清；然后繼續(xù)加入630μL ddH2O定容至 1 mL。工作液請現配現用！

實驗計算

摩爾濃度計算器

質量	濃度	體積	分子量
=	×	×

稀釋計算器分子量計算器

動物體內配方計算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）

給藥劑量 mg/kg 動物平均體重 g 每只動物給藥體積 μL 動物數量只

第二步：請輸入動物體內配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

計算結果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯系Selleck）；

體內配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH₂O，混勻澄清。

體內配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
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C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
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